---

肿瘤疫苗对术后转移的预防和治疗

---

    疫苗—如乙肝疫苗、狂犬病疫苗等，在控制传染病方面具有独特的预防作用，这是众所周知的事实。但肿瘤疫苗却用于治疗，它是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，因此称它为肿瘤特异性主动免疫治疗，它已经经历了100年的研究历程。近年来，随着分子生物学理论的研究和生物工程技术的进步，更受到人们的重视。许多科学家和临床医师在不同层次上，有用不同的形式以求获得最有效、最方便、最经济的疫苗制剂。

　　1、肿瘤细胞及其衍生物疫苗：即原始的肿瘤疫苗，它是以灭活的自身肿瘤细胞或其粗提物作为抗原，加佐剂后进行免疫治疗。

　　2、应用分子生物学方法制备出肿瘤相关抗原（TAA）、肿瘤特异抗原（TSA）以及肿瘤抗原肽疫苗来进行免疫治疗。

　　3、肿瘤基因疫苗，这是通过基因重组技术，将目的基因导入受体细胞所制备的疫苗，也是目前发展最快，倍受人们重视的一个研究领域。这种疫苗具有以下优点：①可以提高机体抗瘤能力：如将某些免疫增强基因导入免疫细胞，使这些外源基因在免疫细胞中表达，再回输到病人体内，这样就可加强机体免疫系统的功能，特别是使输入的免疫活性细胞在肿瘤局部区域分泌出高浓度的细胞因子，以促进对肿瘤细胞的杀伤。②增强肿瘤细胞的免疫原性：把可增强肿瘤细胞抗原性的有关基因导入肿瘤细胞，使免疫细胞易于识别，不能逃避免疫监视并促进细胞毒性T淋巴细胞的抗瘤活性。③表达产物的直接杀瘤活性：如将肿瘤坏死因子（TNF）的基因，导入TIL或肿瘤细胸，使之能在体内持续的分泌TNF，以此杀伤肿瘤细胞。值得注意的是，许多新型瘤苗的研究尚处于初创阶段，虽取得较理想的效果，但大多在动物中进行。在临床试验方面，到1997年初，世界上总共记录有2103例基因治疗病例，但尚有不少问题需要进一步研究解决，相信随着肿瘤免疫学的发展和实验技术的进步，以及治疗方案的合理设计肿瘤疫苗一定会成为强有力的肿瘤治疗手段。

肿瘤疫苗的发展及前景

　　用疫苗来预防疾病是人类共同追求的目标，更是肿瘤防治的方向。目前肿瘤疫苗主要用于恶性肿瘤的辅助治疗，而尚未被用于健康人的肿瘤预防。肿瘤疫苗的作用是应用特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原，来激活、恢复或加强机体抗肿瘤的免疫反应，清除残存和转移的肿瘤细胞。目前，肿瘤疫苗已发展到第二代。第一代疫苗是在整个肿瘤组织或肿瘤细胞的提取液中加入非特异性佐剂制成，它可以产生20％左右的临床反应；第二代肿瘤疫苗是基因修饰的肿瘤细胞或重组的肿瘤抗原。第二代肿瘤疫苗具有使机体产生特异性免疫反应和最小毒性的特点。

肿瘤疫苗的种类及其作用机理

人们一般将肿瘤疫苗分为3类。

    第一类为增强肿瘤免疫原性的肿瘤疫苗。肿瘤之所以不能被免疫系统识别，主要是由于肿瘤的免疫原性很弱。因此，应用免疫佐剂来增强肿瘤的免疫原性是早期肿瘤疫苗的特点。此类疫苗是在自体或同种异体肿瘤细胞或肿瘤细胞的裂解物中加入佐剂（如弗氏完全佐剂、卡介苗、明矾和棒状杆菌属等）构成。其作用机制可能与注射部位的炎症反应激活抗原呈递细胞(APC)，产生细胞素以及B、T细胞在抗原周围的集聚有关。

    第二类为基因修饰的肿瘤疫苗。由于肿瘤细胞缺乏主要组织相容性复合物（MHC）第II分子和B7复合刺激分子，以及不能分泌增强机体免疫力的细胞因子，所以不能被免疫系统识别。但APC具有这些功能，如果对肿瘤细胞进行基因修饰，使其产生类似APC的功能，将可引起机体的免疫应答。上世纪80年代末期，随着基因转移技术的发展和人们对免疫系统的深入了解，人们能够按照APC处理和呈递抗原的特点，对肿瘤细胞进行基因修饰，制成基因修饰的肿瘤疫苗。第二类肿瘤疫苗还包括以重组质粒、病毒或细菌为基础的肿瘤疫苗。

    第三类肿瘤疫苗是以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗。有证据表明，很多肿瘤细胞不能引起机体抗肿瘤免疫作用的机制，并不是由于缺乏肿瘤抗原，而是机体的APC不能将肿瘤抗原呈递给免疫系统。树突状细胞是已知机体内抗原呈递能力最强的细胞，它能捕获抗原，并将信息传递给T、B淋巴细胞，从而引发一系列的特异性免疫应答反应。因此，如果将肿瘤抗原注入树突状细胞，将可引起机体特异性的抗肿瘤免疫反应。这种方法已经在动物模型中获得成功，使动物产生了抗肿瘤的特异性免疫反应，并且可抑制鼠肿瘤的生长。

瘤疫苗研究展望

   肿瘤疫苗从早期的非特异性疫苗发展到今天的肿瘤抗原特异性疫苗；从上世纪90年代初以基因修饰肿瘤细胞为基础的疫苗发展到现在以树突状细胞为基础的肿瘤抗原特异性疫苗，都与分子生物学、免疫学及基因转移技术的发展密切相关。 近年来，一些临床研究获得了较好的结果：1997年，美国Jefferson大学报道，大约60%的黑色素细胞瘤转移患者，在注射肿瘤疫苗后存活5年以上；1998年10月，波士顿研究人员制成一种经过生物工程改造的肿瘤疫苗，它包含一种可以刺激机体免疫系统，使T细胞保持较长时间的攻击力。目前，国外已有多种肿瘤疫苗已经进行或正在准备进行临床试验，其中包括皮肤癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤疫苗。可以期待的是，至少几种肿瘤，如黑色素细胞瘤和肾细胞癌，应用疫苗治疗可以引起特异性免疫反应，从而抑制肿瘤生长。要提高肿瘤疫苗的特异性和疗效，有几个问题尚待进一步解决：患者体内的肿瘤为什么不能直接诱导机体的抗肿瘤免疫反应？这可能与肿瘤患者的免疫缺陷或患者T细胞信号传导障碍有关；肿瘤是如何逃避机体的免疫监视的？这可能由肿瘤细胞的MHC表达减低、转运抗原程序缺乏以及有些肿瘤产生的某种细胞素抑制局部或全身免疫反应所导致。另外，由于人类肿瘤成分复杂，肿瘤抗原表达不均一，就可能需要用多种肿瘤抗原免疫，才能诱发患者的有效免疫反应。